Bài giảng Miễn dịch học - Chương 5: Hệ thống bổ thể (Complement system)

9/18/2020 1 Chương 5. Hệ thống bổ thể (Complement system) Jules Bordet (1870-1961) 1919. Nobel prize Công trình nghiên cứu sự ly giải tế bào vi khuẩn qua trung gian bổ thể 1. Cho huyết thanh cừu vào vi khuẩn Vibrio cholerae thì các tế bào này bị ly giải. 2. Xử lý huyết thanh bằng nhiệt, hoạt tính ly giải bị phá hủy. 3. Bổ sung thêm fresh normal serum, (không chứa kháng thể chống lại vi khuẩn này) thì hoạt tính được phục hồi. 9/18/2020 2  Bổ thể là một nhóm protein huyết thanh (trên 30 loại) mà phần lớn là protease, nó được kích hoạt ngay sau khi mầm bệnh xâm nhập và không có tính đặc hiệu kháng nguyên.  Protein bổ thể được sinh ra ở tế bào gan và đại thực bào, tồn tại trong hệ thống tuần hoàn như những phân tử không hoạt động.  Những protein thành phần của bổ thể được đánh số từ C1 đến C9 theo trình tự mà chúng tham gia phản ứng  Chúng chỉ hoạt động khi được phân cắt làm những phần nhỏ hơn: phần lớn gọi là b (binding) có chức năng gắn kết mầm bệnh, phần nhỏ thường gọi là a (activated). Ví dụ; C1a, C3b  Là nhân tố quan trọng trong cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đặc hiệu (innate immunity and adaptive immunity) Chức năng của bổ thể 9/18/2020 3 Bổ thể thực hiện các chức năng chính: • Ly giải tế bào (Cytolysis), vi khuẩn, vi rut là những đối tượng chính của hệ thống miễn dịch. • Gây phản ứng viêm (Inflammation), gắn các thụ thể bổ thể đặc hiệu lên bề mặt các tế bào miễn dịch, kích hoạt các tế bào chức năng đặc hiệu và tiết các phân tử điều hòa miễn dịch. • Opsonin hóa (Opsonization): Thúc đẩy quá trình thực bào các kháng nguyên, thông qua việc là tăng tính kết dính. • Làm sạch (Immune clearance): Loại bỏ các phức hợp miễn dịch lưu động, làm lắng cặn nó trong gan và lách. Các con đường hoạt hóa bổ thể  Con đường cổ điển (Classical Pathway): Bắt đầu với việc hình thành phức hợp kháng nguyên – kháng thể (Ag-Ab complex)  Con đường luân phiên (Alternative Pathway): Được khởi đầu bởi các thành phần trên bề mặt tế bào lạ, đây là con đường không phụ thuộc kháng thể (Ab-independent)  Con đường lectin (Lectin Pathway): Được hoạt hóa nhờ sự gắn của mannose-binding lectin (MBL) với đuôi mannose của phân tử glycoproteins hoặc carbohydrates trên bề mặt tế bào vi sinh vật, con đường này không phụ thuộc kháng thể 9/18/2020 4 Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển  Cố định C1 bởi kháng thể dịch thể  Cố định C2 và C4 bởi phức hợp C1qrs  Tác động của C4bC2a lên C3  Tác động của C3b lên C5 Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển được bắt đầu với việc gắn Ag-Ab CH2 domain of the Ab 9/18/2020 5 - Kháng thể (IgM, IgG1, IgG2, IgG3) gắn với kháng nguyên hòa tan hoặc vi khuẩn tạo phức hợp Ag-Ab. - Thay đổi thù hình cấu trúc Fc của kháng thể - Lộ vị trí gắn cho C1 của hệ thống bổ thể trên tiểu vùng CH2 - C1q gắn với kháng thể đã liên kết kháng nguyên - Thù hình của C1r thay đổi chuyển sang dạng C1r, đây là một enzyme serine protease hoạt động có khả năng cắt C1s thành một enzyme hoạt động tương tự là C1s __ C1s có 2 cơ chất là C4 và C2 __ C1s thủy phân C4 thành C4a và C4b, C2 thành C2b and C2a ___ C4b và C2a tạo phức hợp C4b2a được gọi là C3 convertase, có vai trò chuyển C3 thành dạng hoạt động. C4b C2a ( ) an anaphylatoxin*, or a mediator of inflammation 9/18/2020 6 ____ C4b2a (C3 convertase) thủy phân C3 thành C3b và C3a ↓ ____ ______ C3b gắn với C4b2a tạo thành C4b2a3b (C5 convertase) _______ ↓ C4b2a3b cắt C5 thành C5b và C5a inflammatory responses inflammatory responses opsonization - Cả C3a, C4a và C5a đều gây co thắt cơ trơn, tăng tính thấm thành mạch, tăng cường sự liên kết của bạch cầu lên thành mạch tại nơi bị viêm. - C5a bám vào bề mặt tế bào Mast, bạch cầu ái kiềm dẫn đến giải phóng amin hoạt mạch như Histamin làm giãn mạch, có tác dụng hấp dẫn và tập trung bạch cầu đa nhân trung tính tại ổ viêm. - C3b dính vào vi khuẩn giúp cho đại thực bào dễ tiếp cận để nuốt và tiêu diệt (bề mặt đại thực bào có thụ thể dành cho C3b). 9/18/2020 7 Hoạt hóa bổ thể theo con đường luân phiên (Alternative Pathway)  Sự hoạt hóa theo con đường này không cần sự có mặt của kháng thể, vì thế là một phần của miễn dịch bẩm sinh (innate immune).  Nó được khởi động bởi các thành phần bề mặt trên tế bào lạ như thành tế bào vi khuẩn.  C1, C4 và C2 không tham gia vào con đường này. Có sự tham gia của 04 protein huyết thanh là C3, nhân tố B, nhân tố D, và properdin.  Không nhất thiết phải có phản ứng Ag - Ab nên phản ứng có thể xảy ra tức thì, và cơ thể được bảo vệ theo cơ chế không đặc hiệu  Có con đường khuyếch đại thông qua C3b nên cho phép tăng hiệu quả của hệ bổ thể cả trong đáp ứng đặc hiệu lẫn không đặc hiệu. 9/18/2020 8 C3 trong bào tương với liên kết thioester không bền vững có thể thủy phân một cách tự nhiên thành C3a and C3b. C3b sẽ gắn vào các bề mặt như vi khuẩn, nấm men, virus và thậm chí là tế bào vật chủ. ___ Chức năng tương tự phức hợp C4b2a trong còn đường hoạt hóa cổ điển. Ba (stabilization of C3bBb) Mg++ © C3 C3b C3a Anaphylatoxin B D Bb Ba C3 C3a C3b C5-Convertase C3-Convertase C5 C5a C5b Alternative Pathway C6 C7 C8 C9 9/18/2020 9 Hoạt hóa bổ thể theo con đường Lectin (Lectin Pathway )  Lectin: Là các protein có khả năng gắn với carbohydrate  MBL (mannose-binding lectin): Protein gắn với mannose trên phân tử glycoproteins hoặc carbohydrates ở bề mặt vi sinh vật (cấu trúc giống C1q)  MASP-1 & MASP-2 (MBL-associated serine protease): Protein liên kết MBL có bản chất là serine protease (cấu trúc tương tự C1r và C1s)  MBL được tạo ra trong suốt giai đoạn đáp ứng viêm.  Sau khi MBL gắn vào bề mặt của vi sinh vât, MASP-1 và MASP-2 sẽ gắn vơi MBL.  Phức hợp MBL-MASP-1/2 có hoạt tính tương tự (mimic) với C1r và C1s sẽ phân cắt và hoạt hóa C4 và C2.  Con đường lectin không phụ thuộc kháng thể. Nó là cơ chế đáp ứng miễn dịch bẩm sinh quan trong so với con đường luân phiên nhưng lại sử dụng các nhân tố của con đường cổ điển (trừ C1). 9/18/2020 10 Sự hình thành phức hợp tấn công màng (Membrance Attack Complex - MAC) 9/18/2020 11 9/18/2020 12 Lysis of an E. coli by Complement